Drug Development
Nachbericht
Effiziente Arzneimittelentwicklung - schneller vom Labor zum Patienten
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Neue Ansätze zur gezielten Therapie von Krebs und Infektionskrankheiten
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Forum "Drug Development" bringt 190 Teilnehmer aus 7 Ländern zusammen
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Podiumsdiskussion zu Chancen innovativer Arzneimittel am Standort Deutschland
Fortschritte in den Biowissenschaften und besonders die Anwendung der Biotechnologie hat ein weiter zunehmendes Verständnis von Krankheiten auf molekularer Basis bewirkt. Zudem ist die Entwicklung patientengruppen-spezifischer Therapien für bestimmte Krankheiten, wie bestimmter Arten von Krebs oder im Bereich HIV, möglich geworden. Als "personalisierte Medizin" beschrieben, hat diese gezielte Behandlung entscheidende Vorteile für den Patienten, wie die frühzeitige Bereitstellung einer hochwirksamen Therapie und die Vermeidung möglicherweise unwirksamer Behandlungen. Neue Therapien berücksichtigen die individuellen Unterschiede der Patienten auf molekularer Ebene, um eine entsprechend angepasste Arzneimittelbehandlung zu ermöglichen. Dies erfordert umfassende Forschungs- und Entwicklungstätigkeiten in Wissenschaft und Industrie aber auch die frühe klinische Umsetzung und Erprobung, damit innovative Therapien gerade Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen schneller zur Verfügung stehen.
Dies waren wesentliche Themen des 4. Kooperationsforums "Drug Development: Strategien, Technologien, Therapien", das am 3. Dezember 2009 in Würzburg stattfand, erstmals im attraktiven Ambiente des neuen Rudolf-Virchow-Zentrums. Mit 190 Experten aus 7 Ländern und 27 Ausstellern erzielte das Forum erneut eine beachtliche Resonanz.
Es wurde konzipiert im Rahmen des Netzwerk Life Science in Zusammenarbeit mit dem Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg. Als Sponsor und strategischer Partner wurde Roche gewonnen. Weitere Partner waren das Bayerische Cluster Biotechnologie sowie das IGZ Würzburg. Das Forum wurde unterstützt und finanziell gefördert durch das Enterprise Europe Network.
Experten aus der Pharma- und Biotech-Industrie sowie der Wissenschaft präsentierten Strategien für Forschungskooperationen sowie neue Technologieplattfomen für die Wirkstoffentwicklung mit der Ausrichtung auf Onkologie und Infektionskrankheiten. Dabei standen Themen wie personalisierte Medizin, molekulare Diagnostik, Oligonukleotid-Wirkstoffe, chemische Proteomics, Wirkstoffsicherheit und translationale Forschung
im Vordergrund.
Ziel des Forums war es, die relevanten Partner aus den Wertschöpfungsketten zusammenzuführen, um Impulse für weitere Kooperationen zu setzen. Dazu zählen Akteure aus der Pharma- und Biotechbranche genauso wie aus der Medizintechnik, Diagnostik als auch aus der klinischen Forschung und Wissenschaft. „Und aus all diesen Stufen der Wertschöpfung haben wir heute Teilnehmer. Dies ist eine vielversprechende Zusammensetzung, die zahlreiche, neue Kooperationen für die zukünftige Wirkstoffentwicklung erwarten lässt“, so Prof. Josef Nassauer in seiner thematischen Einführung in das Kooperationsforum.
Der Oberbürgermeister der Stadt Würzburg, Georg Rosenthal, und Prof. Dr. Martin Lohse, Sprecher des Rudolf-Virchow-Zentrums, unterstrichen in ihren Grußworten die Bedeutung der Universität, Forschungseinrichtungen und Kliniken für Würzburg als biomedizinisches Zentrum, sowie das Interesse an der Fortsetzung der langjährigen Zusammenarbeit mit Bayern Innovativ.
Die nachfolgenden Inhalte sind wie folgt gegliedert:
Strategien und Methoden der personalisierten Medizin
"Die meisten Arzneimittel sind derzeitig in einer signifikanten Gruppe von Patienten nicht wirksam" wie Dr. Andreas Kovar, Vice President, Head of Global Exploratory Medicine, Merck KGaA, Darmstadt, betonte. Genetische Dispositionen und Unterschiede der Patienten können dafür verantwortlich sein, weil beispielsweise ein bestimmter Rezeptor als Target des Wirkstoffes in dem Patienten nicht vorhanden ist. Das Erforschen molekularer Marker ermöglicht, derartige Individualitäten zu erkennen. Die Stratifizierung von Patienten, d. h. die Einteilung entsprechend des individuellen Risikos in Behandlungsgruppen, zielt darauf ab, genauere Vorhersagen über die Wirksamkeit oder eventuelle Unwirksamkeit eines Wirkstoffes aufgrund der genetischen Individualität des Patienten zu machen. Dies hat offensichtliche Vorteile für den Patienten, da die frühzeitige und effektive Behandlung unnötige Verzögerungen in der Therapie verhindert. Stratifizierung nützt zudem dem Unternehmen insofern der Erfolg klinischer Studien in den ausgewählten Patientengruppen höher ist. Die Stratifizierung von Patienten sollte daher bereits in frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung implementiert werden, wie Dr. Kovar hervorhob. Stratifizierung ist ein wichtiger Bestandteil der Strategie von Merck Serono, wobei bei über 60 % der Entwicklungen im Portfolio Biomarker integriert werden. Die Bedeutung der Stratifizierung wurde am Beispiel von Cetuximab (Handelname Erbitux), einem monoklonalen Antikörper, der hochwirksam und gezielt den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) blockiert, demonstriert. Patienten, die keine Mutation für das Onkogen K-ras aufweisen, sprechen auf eine Behandlung von metastasiertem kolorektalem Karzinom mit Cetuximab an. Der K-ras-Status ist also ein prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit von Cetuximab und die Ermittlung des Status erlaubte erstmals eine individualiserte Therapie in diesem Indikationsgebiet.
Neben angeborenen genetischen Unterschieden haben eine Vielzahl von Faktoren, beispielsweise Alter, Ernährung oder Umweltfaktoren, Einfluss auf Krankheitsentstehung und -behandlung wie Prof. Matthias Schwab, Direktor des Dr. Margarete-Fischer-Bosch-Instituts, Stuttgart, erläuterte. Die Pharmakogenomik ermittelt dabei die Rolle der Erbanlagen (Genom) auf die Wirkung von Arzneimitteln. Durch umfassende Genotypisierungen wird es möglich, pharmazeutische Substanzen gezielt für spezifische Patientenpopulationen zu entwickeln. Unter anderem am Beispiel von kationischen Arzneimitteltransportern (Oct-1 und Oct-3) wurde dargestellt, warum Arzneimittelentwicklung auf Pharmakogenomik setzen sollte. Individuelle Variabilitäten der Oct Expression können die Wirkung kationischer Wirkstoffe beeinflussen. Durch systematische Analyse genetischer und nicht-genetischer Faktoren der Oct-Expression konnten unter anderem genetische Varianten als kritische Determinanten der Expression bestimmt werden, welche die Aufnahme und Metabolisierung entsprechender Substrate/Wirkstoffe beeinflussen. In Zukunft wird insbesondere die Analyse epigenetischer Faktoren, wie die Methylierung des Erbgutes, eine entscheidende Rolle für die Pharmakogenomik spielen.
Auch Dr. Thorsten Gutjahr, Head Divisional Biomarkers, Roche Diagnostics, F. Hoffmann-La Roche AG, resümierte, dass in Zukunft nicht ein einzelner sondern ein umfassendes Panel von Markern Bestandteil zur Diagnose und anschließender Therapie sein wird. Die Integration molekularer Diagnostik in die Entwicklung gezielter Therapien wurde am Beispiel Tarceva, einem potenten EGF-Rezeptor Inhibitor, und dem small molecule PLX 4032, einem weiteren spezifischen Inhibitor demonstriert. Studien zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) haben gezeigt, dass einige Patienten somatische Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Gen aufweisen. Diese Mutationen korrelieren mit der Ansprechbarkeit auf EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer, wobei einige Mutationen eine sensibilisierende Wirkung zeigen, während andere mit Resistenz assoziiert werden. Durch die Entwicklung eines EGFR-Mutationstests können gezielt Patienten, die von einer entsprechenden Therapie profitieren, identifiziert werden. Im Falle von PLX4032 wurde eine hohe Wirksamkeit in Tumoren mit Mutation für das Protoonkogen BRAF gezeigt. Der molekulare Nachweis der BRAF-Mutation ist dabei entscheidender Bestandteil vor Beginn der Therapie mit dem Inhibitor.
Insbesondere durch die Implementierung neuer Technologien, die auf genomische und proteomische Methoden basieren, wurden in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Phosphoproteine können als mögliche Krebsmarker dienen. Phosphoproteomics ist ein Gebiet, das Phosphoproteine identifiziert und charakterisiert sowie respektive Phosphorylierungsstellen quantifiziert. Durch Analyse der Phosphorylierungsmuster in Bezug auf Arzneimittelgabe können Aussagen über den molekularen Wirkmechanismus von Wirkstoffen gemacht werden. Am Beispiel des Multi-Kinase-Inhibitors Sorafenib (Handelsname Nexavar) hat Dr. Andreas Jenne, Geschäftsführer der Kinaxo Biotechnolgies GmbH, Martinsried, gezeigt, wie entsprechende Wirkmechanismen im Bereich Prostatakrebs analysiert werden können. Dies kann auch zu zusätzlichen Anwendungsgebieten für den Wirkstoff führen.
Der Wirkstoff TGN1412 hatte in 2006 Schlagzeilen gemacht, da in der ersten klinischen Studie bei sechs gesunden Probanden ein heftiger Zytokinsturm und eine starke Immunantwort ausgelöst wurden. Drei verschiedene präklinische Methoden - Untersuchungen in Ratten, Affen und humanen Zellen - haben die entsprechende Reaktion nicht voraussagen können. Prof. Dr. Thomas Hünig, Universität Würzburg, zeigte, dass neue Erkenntnisse des in vitro Tests mögliche Erklärungen hierfür gebracht haben, die nach bisherigen Standards nicht bekannt waren. Die Erkenntnisse wurden genutzt, um einen neuen Test zu entwickeln, der Lymphknoten-ähnliche Bedingungen schafft, um immunomodulatorische Wirkstoffe in vitro zu screenen.
Eine europäische Initiative der Arzneimittelentwicklung
Ein neuer Ansatz, Ergebnisse der Grundlagenforschung in neue, innovative Therapien umzusetzen, wurde durch Gründung der Innovative Medicines Initiative (IMI) geschaffen, die Prof. Michel Goldman, Executive Director der IMI aus Brüssel, vorstellte. Die IMI ist ein public-private partnership Modell zwischen der Europäischen Kommission und der europäischen pharmazeutischen Industrie – repräsentiert durch die EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations). Bemerkenswert ist, dass die Initiative normalerweise konkurrierende pharmazeutische Unternehmen und Forschungseinrichtungen zusammenbringt. Ziel ist, Engpässe in der Arzneimittelentwicklung zu überwinden und in einem gemeinsamen Ansatz F&E zu beschleunigen und zu optimieren, um letztlich innovative Therapien schneller dem Patienten zur Verfügung zu stellen. Forschungsaktivitäten konzentrieren sich im Bereich Onkologie, Entzündungs- und Infektionskrankheiten, insbesondere unter Berücksichtigung der Prognose von Wirkstoffsicherheit und –effizienz, Wissenstransfer und Training. Gegenwärtige wissenschaftliche Prioritäten beinhalten beispielsweise bildgebende Verfahren von Tumorzellproliferation und –tod, neue Werkzeuge für Targetvalidierung sowie Biomarker für die Krebstherapie. Die Förderung von 2 Mrd. Euro für den Zeitraum von 2008 bis 2017 wird zu gleichen Teilen von öffentlicher (EU) und privater Seite (EFPIA) getragen.
Oligonukleotid-basierte Therapieplattformen
RNA Technologien sind von akademischen Interesse aber in Zukunft könnten sie insbesondere auch von Interesse als innovative Therapieform sein. RNA-basierte Therapien können angewendet werden, um gezielt krankheits-relevanter Gene abzuschalten, z. B. durch Verwendung von antisense-RNA (aRNA), small interfering RNA (siRNA) oder small hairpin RNA (shRNA). Weiterhin wurden eine Reihe weiterer oligonukleotid-basierter Technologien entwickelt, wie beispielsweise Aptamere oder Spiegelmere, die an biologische Zielmoleküle binden können. Eine weitere Klasse von RNA Molekülen sind micro RNA (miRNA), die eine Vielzahl verschiedener regulatorische Funktionen in Zellen besitzen. Untersuchungen haben aber auch gezeigt, dass miRNA eine Rolle bei Krankheiten spielen können, wie beispielweise Krebs oder Infektionskrankheiten. Daher könnten einige miRNA's selbst als Drug Targets fungieren. Ergebnisse der ersten klinischen Studie (Phase I) mit miRNA im Bereich Hepatitis C wurden von Dr. Henrik Orum, CSO, SantarisPharma, Dänemark, vorgestellt. Mittels der von Santaris Pharma entwickelten LNA (Locked Nucleic Acid) Technologieplattform können hoch-spezifische oligonukleotid-basierte Wirkstoffkandidaten als Inhibitoren von miRNA entwickelt werden. Der Wirkstoff SPC3649 inhibiert miRNA-122, eine leberspezifische miRNA, die kritisch für die virale Replikation des Hepatitis C Virus ist. In Tiermodellen wurde die Wirksamkeit und in der Phase-I Studie die Unverträglichkeit des Wirkstoffkandidaten nachgewiesen.
RNA-Oligonukleotide können ebenso von großem therapeutischen Potenzial sein, um eine Immunantwort in der Krebstherapie zu initiieren. Wie Dr. Dr. Carole Bourquin vorstellte, ähneln die kurzkettigen RNA-Moleküle, die synthetisch hergestellt werden, in ihrer immunstimulatorischen Wirkung dem mirkobieller Nukleinsäuren. Letztere werden über Mustererkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt. Es stehen hiermit neue pharmakologische Substanzklassen zur Verfügung. Das vorgestellte Projekt ist ein Beispiel des Bayerischen Immuntherapie Netzwerk (BayImmuNet), das näher von Prof. Dr. Horst Domdey, Geschäftsführer der Bio-M Cluster Development GmbH, München, vorgestellt wurde. Das Netzwerk umfasst Projekte in ganz Bayern und bündelt damit die Forschungskompetenz der bayerischen Universitäten, wobei die frühe klinische Anwendung innovativer Forschungsansätze den Schwerpunkt bildet.
Kooperation von Industrie, Wissenenschaft und Kliniken in der translationalen Forschung
Damit medizinische Innovationen, insbesondere für nicht oder schwer behandelbare Erkrankungen, möglichst schnell dem Patienten zu Gute kommen, sind effiziente Strukturen der translationalen Forschung notwendig. Translationale Medizin erfordert den kontinuierlichen Austausch der verschiedenen Akteure in Richtung einer multi-disziplinären Kollaboration. Voraussetzung für die schnelle Umsetzung sind hoch spezialisierte Phase-I Einheiten, sogenannte Early Clinical Trial Units (ECTU). Während diese Einheiten in anderen Ländern, wie USA, Kanada und Großbritannien etabliert sind, sind sie in Deutschland noch eher selten. Eine der ersten hoch spezialisierten Phase-I-Einheiten in Deutschland wurde an der Universität Würzburg geschaffen und Beispiele der Forschungsaktivitäten im Bereich Krebsbehandlung von Prof. Ralf Bargou, Leiter der ECTU an der Universität Würzburg, vorgestellt.
Ein Erfolgsbeispiel der Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie ist die gemeinsame Entwicklung eines Wirkstoffkandidatens zur Behandlung der Multiplen Myeloma (einer Krebserkrankung des Knochenmarks), das Dr. Rugaard Jensen vom Novartis Institute for Biomedical Research, Basel, näher erläuterte. Das Projekt fokussierte auf der gemeinsamen Testung von small molecule Inhibitoren für heat shock protein 90 (Hsp90). Während die Universität Würzburg über langjährige Erfahrung im Bereich der Multiplen Myeloma verfügte, besitzt Novartis vielfältige aktive Substanzen mit inhibitorischer Wirkung u. a. auf Hsp90. Gemeinsam wurden Wirkstoffkandidaten pharmakologisch und präklinisch entwickelt. Erste klinische Studien mit Leitsubstanzen haben begonnen und werden fortgeführt.
Eine weiteres Beispiel für die erfolgreiche Kooperation eines Spin-off Unternehmens (TRION Pharma) und einem industriellen Partner (Fresenius Biotech) ist die Entwicklung des trifunktionalen Antikörpers, Removab. Removab ist der erste therapeutische Antikörper "made in Germany". Erfunden hat Dr Lindhofer, Geschäftsführer der TRION Pharma, das Wirkprinzip während seiner Forscherzeit am damaligen GSF und heutigen Helmholtz Zentrum München. Er gründete 1998 das Spin-off Unternehmen und ging bereits in frühen Phasen die strategische Allianz mit Fresenius Biotech ein; nur 11 Jahre später erhielt Removab die EMEA-Zulassung zur Behandlung der malignen Ascites (Bauchwassersucht).
Teilnehmerspektrum, Fachausstellung und Rahmenprogramm
Die Teilnehmer des Kooperationsforums aus Deutschland, Frankreich, Italien, Schweiz, Belgien, Dänemark und USA kamen von Unternehmen der gesamten Wertschöpfungskette "Drug Development" u. a. aus den Bereichen Pharma (z. B. Aeterna Zentaris, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Merck, Ratiopharm, Roche), Biotech (z. B. Amgen, Amptec, Bicoll, Fresenius Kabi, Invitrogen, MorphoSys, OncoLead, Primacyt Cell Culture Technology, Rentschler Biotechnologie, Sirion, Wilex), Klinische Forschung (z. B. CTI Europe, Cardiac Research, Focus Clinical Drug Development, Münchner Studienzentrum), Medizintechnik (z. B. Biomet Deutschland, GE Healthcare), Diagnostik und Analytik (z. B. Beckman Coulter Genomics, Cisbio, Genelux, IMGM Laboratories, Intana Bioscience, LipoFIT Analytic, TopLab), Cluster, Netzwerke, Bioregionen (z. B. BayGene, Bio-M, BioPro, Città della Scienza, IGZ Würzburg, SGS Life Science Services, BayImmunet), Consulting, Finanzierung, IP (z. B. Bayerische Patentallianz, Deutsches Patent- und Markenamt, Lifescience Consulting Group International, Optipharm, Pharmacelsus, PROvendis, TransMIT) sowie Universitäten und Forschungseinrichtungen (z. B. Forschungszentrum Jülich, Fraunhofer Institute, Max-Planck-Innovation, Universitäten Hamburg, Heidelberg, Würzburg, Erlangen, München, Regensburg).
In der begleitenden Fachausstellung präsentierten Unternehmen und Forschungseinrichtungen an 27 Ständen ihre Technologien, Produkte und Dienstleistungen rund um die Themen Arzneimittelentwicklung, Diagnostik und klinische Studien.
Bereits am Vortag besichtigten über 40 Teilnehmer das Rudolf-Virchow-Zentrums, wo Prof. Martin Lohse, Sprecher des Zentrums, und sein Team über Strukturbiologie, vaskuläre Erkrankungen und Bio-Imaging informierten.
Am Vorabend fand eine Podiumsdiskussion zum Thema "Hightech-Standort Deutschland – Perspektiven für den Marktzugang innovativer Arzneimittel" mit ca. 100 Teilnehmern statt; gemeinsam organisiert mit dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) und moderiert von Wolfgang van den Bergh, Chefredakteur der Ärzte Zeitung. Steigenden Arzneimittelausgaben infolge des demographischen Wandels und erhöhter Kosten innovativer Medikationen stehen begrenzte finanziellen Ressourcen gegenüber. Als Resultat sind weitere gesundheitspolitische Maßnahmen absehbar, die jedoch den Marktzugang für innovative Arzneimittel erschweren könnten. Mögliche Finanzierungsmodelle und Auswirkungen der Rahmenbedingungen wurden von Dr. Siegfried Throm (vfa), Martin Völkl (Celgene / BIO Deutschland), Prof. Dr. Günter Neubauer (Institut für Gesundheitsökonomik) und Dr. Jürgen Bausch (Kassenärztliche Vereinigung Hessen) diskutiert. Die Teilnehmer waren sich einig, dass eine Kosten-Nutzen-Bewertung notwendig ist, damit Innovationen auch in Zukunft bezahlbar bleiben; die aber nach internationalen Standards erfolgen sollte. Vertragsverhandlungen der Hersteller mit den Kassen könnten zum Ziele der Kosteneinsparung ebenfalls wirksam sein.
Ansprechpartner:
Dr. Borris Haupt
Dr. Matthias Konrad
