Drug Development

Strategien – Technologien – Therapien

Bericht

Neue Ansätze zur Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen, Krebs und Infektionskrankheiten
Neue Erkenntnisse aus der Genomik weisen den Weg zur personalisierte Medizin
170 Teilnehmer aus 5 Ländern beim Kooperationsforum „Drug Development" in Würzburg

Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms vor zehn Jahren war ein grundlegender Schritt zum wachsenden Verständnis der genetischen Vielfalt sowie von Mechanismen der Genregulation. Inzwischen haben technologische Fortschritte in den verschiedenen biowissenschaftlichen Bereichen zu neuen grundlegenden Erkenntnissen in der Regulation von Proteinen und Genen, wie zum Beispiel durch epigenetische Mechanismen oder RNA-Interferenz geführt und damit auch zu einem besseren Verständnis der Entstehung von Erkrankungen auf molekularer Ebene beigetragen. Heute erlaubt die Entwicklung neuer, schneller Sequenziermethoden („Next Generation Sequencing Technologien") in wenigen Tagen die gesamte DNA einer Zelle zu entschlüsseln. Internationale Verbundprojekte wie das International Cancer Genome Consortium erstellen molekulare Genomprofile von den wichtigsten Tumortypen. Ziel ist es diese Informationen zu nutzen, um maßgeschneiderte Behandlungen für Patienten empfehlen zu können. Trotz dieser Erfolge bleiben jedoch große Herausforderungen zu bewältigen, wie beispielsweise die Entwicklung bioinformatischer Werkzeuge zur Verarbeitung der gewaltigen Datenmenge oder die Validierung jeder identifizierten Mutation und den Einfluss auf die Krebsentstehung. Dies erfordert zunehmend eine engere Kooperation zwischen Industrie, Wissenschaft und Klinik sowie umfassende interdisziplinäre Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten, um aus innovativen Therapieansätzen erfolgreiche Behandlungsmethoden zu entwickeln.

Dies war der thematische Rahmen des 5. Kooperationsforums „Drug Development - Strategien, Technologien, Therapien", das am 1. Dezember 2011 zum zweiten Mal im Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg stattfand. 170 Teilnehmer aus sechs Ländern nutzten das Kooperationsforum, um sich über neue Entwicklungen und Technologien zu informieren und Kontakte zu potentiellen Kooperationspartnern aufzubauen. Das Kooperationsforum wurde von der Bayern Innovativ GmbH im Rahmen des Netzwerkes Life Science in Zusammenarbeit mit dem Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg durchgeführt. Unterstützt wurde das Forum durch das Bayerische Staatsministerium für Wirtschaft, Infrastruktur, Verkehr und Technologie. Roche konnte als strategischer Partner gewonnen werden. Weitere Partner waren der Bayerische Cluster Biotechnologie und das IGZ Würzburg.

Experten aus Wissenschaft und klinischer Forschung sowie aus der Pharma- und Biotech-Industrie präsentierten Strategien für translationale Forschung, Forschungskooperationen und aktuelle Technologienplattformen für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe. Die Schwerpunkte lagen in den Bereichen Onkologie, kardiovaskuläre Erkrankungen und Infektionskrankheiten. Dabei standen Themen wie funktionelle Genomik, Onkogenomik, Epigenetik und auf Antikörper basierende Therapien im Vordergrund.

Ziel des Forums war es, die relevanten Partner und Akteure aus der Pharma- und Biotechbranche sowie aus der Medizintechnik und Diagnostik, als auch aus der klinischen Forschung und Wissenschaft zusammenzuführen, um Impulse für neue Kooperationen und weitere Innovationen zu setzen. „Diese Ziele kann einer alleine nicht erreichen.", so Prof. Dr. Josef Nassauer, Geschäftsführer der Bayern Innovativ. „Damit sich das Potenzial der Forschung richtig entfalten kann, ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Forschungsinstituten, der Industrie und der Klinik notwendig."

Prof. Dr. Martin Lohse, Sprecher des Rudolf-Virchow-Zentrums, und Georg Rosenthal, Oberbürgermeister der Stadt Würzburg, betonten die Bedeutung der biomedizinischen Forschung an der Universität und den Kliniken für die Stadt Würzburg.

Auf dem Kooperationsforum wurden folgende Themenschwerpunkte diskutiert:

Funktionelle Genomik in der Onkologie
Beispiele für Kooperationen und translationale Forschung: Pharma, Biotech, Klinik
Neue Wirkstofftargets: Epigenetische Regulation und Histonmodifikation
Innovative Therapieansätze: Antikörper basierte Wirkstoffe und Wirkstoff gegen Blutgerinnungsfaktor XII
Teilnehmerspektrum, Fachausstellung und Rahmenprogramm

Funktionelle Genomik in der Onkologie
Eines der Ziele in der Onkogenomik ist, durch Analyse des molekularen Profils mit Hilfe der „Next Generation Sequencing" Technologie das Genom jeder einzelnen Tumorart zu bestimmen. Bisherige Ergebnisse zeigen, dass „die Anzahl der Mutationen sehr viel höher ist, als erwartet und Tumore sehr heterogen sind", so Prof. Dr. Peter Lichter von der Abteilung für Molekulare Genetik des Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Die Vision des Genomforschers ist, dass die Kenntnis über die vollständige Genomsequenz jeder Tumorart neue Therapien und klinische Anwendungen zur Krebsbehandlung ermöglicht. Die Behandlung der Patienten wird in Zukunft von ihrem molekularen Profil abhängen und erlaubt dann gezielte Therapien und die richtige Entscheidung für spezifische Medikamente. Eine der großen Herausforderung bleibt vorerst die Validierung der einzelnen Mutationen. Dabei ist es von Bedeutung, die Auswirkung der einzelnen Mutationen zu verstehen, d. h. ob eine Mutation verantwortlich für Tumorwachstum oder -verhalten ist (driver mutation) oder ob die Mutation nicht in Bezug zum Phänotyp des Tumors steht (passenger mutations). Ein aktuelles Beispiel ist die Untersuchung des sehr heterogenen Medulloblastoms durch die Forschungsgruppe um Prof. Lichter. Beim Medulloblastom handelt es sich um den häufigsten bösartigen Hirntumor bei Kindern. In den Medulloblastomzellen wurden 429 somatische Mutationen verteilt über 399 Gene identifiziert. Bei einer Untergruppe des Tumors beobachtete man dabei besonders häufig das Phänomen der Chromothripsis. Hierbei kommt es zu einer Vielzahl an Umlagerungen von Chromosomenabschnitten. Diese bisher unbekannte Art von Chromosomenaberration wurde erst kürzlich durch das „Next Generation Sequencing" entdeckt und beschrieben.
Mit Hilfe der funktionellen Genomik zeigte Prof. Dr. Martin Eilers vom Biozentrum der Universität Würzburg, dass zuvor nicht druggable Targets, wie das Myc-Protein, für die Wirkstoffforschung zugänglich gemacht werden können. Durch das systematische Ausschalten von Genen wurde ein Ansatz gefunden, Bindungsproteine des Myc-Proteins zu identifizieren und mittels Wirkstoffkomponenten zu blockieren. Dies wiederum verhindert die Bindung und Aktivität des Myc-Proteins. Durch die Hemmung der identifizierten Kinase umgeht man somit den Weg, direkt mit dem Myc-Molekül zu interagieren.

Beispiele für Kooperationen und translationale Forschung: Pharma, Biotech, Klinik
Gegenseitiger Austausch und Kooperation von Partnern aus verschiedenen wissenschaftlichen Disziplinen sowie der Industrie und von Kliniken sind notwendig für erfolgreiche translationale Forschung und medizinische Innovationen.
Dr. Martin Heidecker stellte die Kooperationsstrategien von Boehringer Ingelheim vor. Neben der eigenen Drug Discovery geht Boehringer Ingelheim Forschungskooperationen mit Biotechunternehmen wie der Morphosys oder Micromet ein oder beteiligt sich an Konsortien, in denen Forscher von Industrie und Wissenschaft gemeinsam nach neuartigen Targets suchen. 2010 wurde als zusätzliches Instrument zur Förderung von medizinischen Innovationen der strategisch ausgerichtete Boehringer Ingelheim Venture Fund eingerichtet, wobei der Fokus auf Technologieplattformen mit möglichst breitem Applikationsfeld gerichtet ist.
Exosome Diagnostics arbeitet auf dem Feld der personalisierten Medizin und stellt ein besonderes Beispiel für Kooperation dar. Das Unternehmen mit Standort in New York und München entwickelt Tests zur Krebsdiagnose basierend auf Mikrovesikeln aus Körperflüssigkeiten wie Blut oder Urin, die krankheitsspezifische Nukleinsäuren enthalten. Dr. Mikkel Noerholm, Director of European Operations, stellte vor, wie die beiden Forschungsstandorte der Exosome voneinander und nationalen Kooperationen profitieren. Exosome nützt z. B. durch die Münchner Niederlassung das europäische Netzwerk der Investoren, erhält Zugang zu größeren Patientengruppen durch Zusammenarbeit mit Kliniken und kann von Anfang an ein besseres Verständnis für die Unterschiede zwischen dem amerikanischen und europäischen Markt entwickeln.
Am Comprehensive Cancer Center (CCC) Mainfranken an der Universität Würzburg kooperieren alle Fachdisziplinen und Einrichtungen miteinander, die an der Prävention, Diagnostik und Therapie onkologischer Erkrankungen arbeiten. Das Zentrum organisiert interdisziplinäre Krankenpflege und Krebsforschung, koordiniert ein regionales Studiennetzwerk und bietet die Möglichkeit zur Durchführung klinischer Studien in der Early Clinical Trial Unit, wie der Leiter der ECTU Prof. Dr. Ralf Bargou erläuterte. Translationale Forschungsprojekte am CCC umfassen die Entwicklung von Biomarkern, funktionelle Genomik in der Onkologie und molekulare Bildgebungsverfahren zur Krebsdiagnose.

Neue Wirkstofftargets: Epigenetische Regulation und Histonmodifikation
Die epigenetische Forschung beschäftigt sich mit der Vererbung von Merkmalen, die nicht in der DNA Sequenz festgelegt sind. Dabei spielen Veränderungen am Chromatin eine wichtige Rolle, die die Aktivität der Genexpression beeinflussen. Eine Vielzahl von Histon modifizierenden Enzymen, wie beispielsweise Histon-Deacetylasen (HDAC) oder Histon-Methylasen (HMT), sind an der Genregulation beteiligt und haben damit Auswirkung auf viele verschiedene Krankheiten, unter anderem auch bei der Entstehung von Krebs. Diese regulatorischen Enzyme bieten Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapien. Dr. Doris Hafenbradl, Senior Director Biology & Natural Products bei dem Schweizer Unternehmen BioFocus, erläuterte die Möglichkeiten des computergestützten Verfahrens „EpiRoadmap" bei der Charakterisierung der ca. 70 HMTs und deren Bedeutung als Targets, um damit effizientere Wirkstoffentwicklung zu betreiben.
Resminostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor zur Behandlung von Tumorerkrankungen. Die Deacetylierung von Histonen reprimiert die Genexpression. Die spezifische Inhibition einer HDAC erlaubt zum Beispiel die vermehrte Expression eines Tumorsuppressorgens oder die Sensibilisierung von Tumorzellen für einen Wirkstoff. Das Medikament Resminostat wird von der 4SC aus Martinsried für drei verschiedene Krebsindikationen entwickelt, das hepatozelluläre Karzinom, das Hodgkin Lymphom und eine bestimmte Art des Darmkrebses. Aktuell wird es in drei klinischen Phase II Studien für die Einzel- oder Kombinationstherapie getestet und zeigt ein sehr gutes Sicherheitsprofil, so Dr. Stefan Henning, Senior Projektmanager bei 4SC.

Neue Therapieansätze: Antikörper basierte Wirkstoffe und Wirkstoff gegen Blutgerinnungsfaktor XII
Tumore sind abhängig von der Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen über den Blutkreislauf. Dazu induzieren solide Tumore die Neubildung von Blutgefäßen. Dr. Klaus Bosslet, Leiter der Discovery Oncology bei Roche in Penzberg, präsentierte die Entwicklung eines bispezifischen Antikörpers zur Behandlung von soliden Tumoren. Mithilfe der bei Roche entwickelten CrossMab-Technologie konnte dieser kombinierte Antikörper, der beide Schlüsselfaktoren der Angiogenese, Ang-2 und VEGF-A, gleichzeitig inhibiert, hergestellt werden. Durch diesen bispezifischen Antikörper wird die Blutgefäßbildung zum Tumor und damit dessen Nährstoffversorgung effektiv gehemmt, was zu einer Rückbildung führt und somit zu einer erhöhten Wirksamkeit. Der neuartige Antikörper zeichnet sich durch geringe Immunogenität und gute pharmakologische Eigenschaften aus.
Nosokomiale Infektionen verursacht durch bakterielle Erreger wie Staphylococcus aureus stellen ein immer größer werdendes Problem dar. Vor allem die Zahl an Krankheitserregern, die Antibiotikaresistenzen entwickeln, steigt zunehmend. Einzelne Erreger sind multiresistent geworden, wie beispielsweise Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Hinzu kommt, dass in den vergangenen Jahren kaum neue Antibiotika entwickelt wurden und die wenigsten auf einem bisher unbekannten Wirkmechanismus beruhen. „Antibiotika allein sind nicht ausreichend, um ernste bakterielle Infektionen zu behandeln", so Dr. Knut Ohlsen vom Institut für Molekulare Infektionsbiologie der Universität Würzburg. Ein komplementärer Ansatz zur Standardtherapie mit Antibiotika könnte hingegen die Immuntherapie sein. Ein erstes Ergebnis dieser Arbeit ist die Entwicklung einer Immuntherapie gegen Staphylococcus aureus basierend auf einem spezifischen Antikörper gegen ein bakterielles Zellwandprotein. Der monoklonale Antikörper hat sich in drei klinisch relevanten Tiermodellen als wirksam erwiesen.
Die Blutgerinnung ist ein wichtiger Prozess, der bei Verletzung die Blutung zum Stillstand bringt. Notwendig hierfür sind mehrere Blutgerinnungsfaktoren. Prof. Dr. Bernd Nieswandt, Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin am Rudulf-Virchow-Zentrum, entdeckte die Bedeutung des Blutgerinnungsfaktors XII auf Thrombusbildung und Hämostase. In Kooperation mit CSL Behring wird ein Wirkstoff gegen den Gerinnungsfaktor XII entwickelt, der auf Infestin-4, einem Protein aus der Raubwanze Triatoma infestans, beruht. Dieses Protein inhibiert den Blutgerinnungsfaktor XII, hat aber keinen Einfluss auf die Blutstillung. Der Inhibitor stellt damit eine wirkungsvolle Substanz mit einem Vorteil gegenüber herkömmlichen Mitteln für die Behandlung von Schlaganfall oder Herzinfarkt dar.

Teilnehmerspektrum, Fachausstellung und Rahmenprogramm
Über 170 Teilnehmer aus Deutschland, Frankreich, den Niederlanden, Tschechien, Österreich und der Schweiz haben am Kooperationsforum teilgenommen, u. a. von den Unternehmen BD Biosciences, BioFocus/Galapagos, Boehringer Ingelheim, Cisbio Bioassays, Exosome Diagnostics, Jenapharm, Martin Bauer, Medicon, Notox, Patrys, Promega, Roche, R. P. Scherer, Sercona, Thermo Fisher Scientific, 4SC, vasopharm, Unilever sowie von wissenschaftlichen Einrichtungen aus Bayreuth, Erlangen, Gießen, Heidelberg, München und Würzburg.
In der begleitenden Fachausstellung präsentierten Unternehmen und wissenschaftliche Institute ihre Technologien, Produkte und Dienstleistungen an 19 Ständen. Wissenschaftliche Poster stellten aktuelle Forschungsergebnisse vor. Am Vortag besuchten bereits über 40 Teilnehmer das Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg und erhielten einen Einblick in aktuelle Methoden der Strukturbiologie und Mikroskopie, vom Fluoreszenzmikroskop bis zum 2-Photonen-Mikroskop. In der Abteilung für vaskuläre Biologie konnte die Entstehung von Thrombosen im in vitro Modell verfolgt werden. Weiterhin stellten das Deutsche Zentrum für Herzinsuffizienz und die Early Clinical Development Unit des Comprehensive Cancer Center Mainfranken ihre Tätigkeiten und aktuellen Projekte im Rahmen von Führungen vor.

Ansprechpartner:
Dr. Borris Haupt
Dr. Tobias Schwarzmüller